项目名称：蒙药降血脂成分的发现及新药开发与应用

提名者：内蒙古自治区科学技术厅

提名意见：

该项目在国家科技重大专项等项目的支持下，立足传统蒙药资源现代化开发，选取蒙药典藏配方中的药材荜茇，国际上率先集成化学、生物学和药学技术对荜茇的活性成分进行精确提取、高效分离、准确鉴定和药理研究，分离出荜茇宁等胡椒酰胺类单体化合物，首次阐明了荜茇宁的高效低毒降血脂特性，人工合成了荜茇宁及其系列衍生物30余种，对其分子结构、降血脂药效、毒性、药代动力学、作用机制、构效关系和成药性做了系统研究，明确了“胡椒基戊二烯酰基”是该类化合物降血脂活性的有效结构部分，首次筛选出降脂作用显著、低毒、适合产业化开发的降脂化合物，据此开发出新型蒙药制剂“胡芪降脂胶囊”。做为内蒙古国际蒙医医院院内制剂临床应用8年，并在全区蒙医院调剂使用；该制剂作为传统蒙药现代化开发成果，在国际蒙药领域引起极大关注，以“荜茇三味”的名称在蒙古国获批新药证书，投资2000万元建成GMP厂，年产“荜茇三味”约500万瓶，产值近亿元。

该项目获国家发明专利9项，发表SCI论文89篇，研究成果获内蒙古自治区自然科学一等奖等8项省部级奖励。首次阐明了蒙药降血脂的物质基础和科学原理，例证了传统蒙药的药学价值，为我国研发降脂新药提供了原始发明和创新成果。项目研发突破了传统蒙药经验性与地方性限制，达到蒙医药研究领域国际水平，实现了蒙药的现代化与国际化开发，是该领域的一项重要突破性成果，起到引领和示范作用。

提名该项目为国家科学技术进步奖二等奖。

项目简介：

蒙医药在我国北方少数名族地区具有上千年的历史，是蒙古族为代表的游牧民族长期繁衍生息经验和智慧结晶，是中华医药库的瑰宝。由于浓郁的民族和地域特色，蒙医药的发展远远落后于现代医学水平。因此，利用现代医药科学与技术研究开发蒙药资源，突破传统蒙医药发展瓶颈，使蒙药和蒙医疗法在维护人类健康上发挥出重要作用，对民族医药的发展具有十分重要的意义。

本项目在国家科技重大专项等项目的支持下，立足于传统蒙药的现代化与国际化开发，选取蒙药典藏配方中经典入方药材荜茇为开发对象，国际上率先集成化学、生物学和药学技术对荜茇的活性成分进行精确提取、高效分离、准确鉴定和药理研究，分离出荜茇宁等多种胡椒酰胺类化合物，首次阐明了荜茇宁的高效低毒降血脂特性，人工合成了荜茇宁及其系列衍生物30余种，对其分子结构、降血脂药效、毒性、药代动力学、作用机制、构效关系和成药性做了系统研究，明确了“胡椒基戊二烯酰基”是该类化合物降血脂活性的有效结构部分，首次筛选出降脂作用显著、安全低毒、适合产业化开发的降脂化合物胡椒酸（GBH）及其可溶性钠盐（GBNa），发现GBH还具有调节转氨酶预防脂肪肝的活性，为研发具有自主知识产权的降脂创新药提供了新型的候选药用化合物。

依据传统蒙药理论及项目研究基础，以荜茇提取物为主要原料，加入适量蒙古黄芪等创制了具有降脂保肝药效的新型蒙药制剂“胡芪降脂胶囊” （简称“胡芪”）。 “胡芪”作为院内制剂，在内蒙古国际蒙医医院等多家蒙医院临床试用8年。该制剂作为传统蒙药现代化开发成果，在国际蒙药领域引起极大关注，在“一带一路”发展规划的引领下，“胡芪”在蒙古国以“荜茇三味”的名称获批新药证书，于2015年投资2000 万元建成年产500万瓶“荜茇三味”的GMP药厂，并投入生产，在中蒙俄三国民族地区开展销售，产值近亿元。“胡芪”将经典蒙医药学发扬光大，具有突出的优势，第一，其原料来源于天然常用蒙药材，且为药食同源植物，无明显毒副作用；第二，临床降脂疗效显著；第三，能够调节转氨酶、防治脂肪肝，有别于对肝脏有些毒副作用的降血脂化学药；第四，具有自主知识产权；第五，用量小，服用方便，是传统蒙药剂量的十分之一。“胡芪”作为我国传统蒙医药领域创新成果已成功实现转化，

本项目获国家发明专利9项，发表SCI论文89篇，出版专著3部，获内蒙古自治区自然科学一等奖等省部级奖励8项；第一完成人获蒙古国科学院科技最高奖章。先后承担国家重大专项项目1项和国家自然科学基金11项。组织召开过8届国际药用植物化学与蒙医药学术研讨会，为蒙医药的国际化做出了突出贡献。

本项目不仅首次阐明了蒙药降血脂的物质基础和科学原理，例证了传统蒙药的药学价值，为我国研发降脂新药提供了原始发明和创新成果，更为重要的是项目研发突破了传统蒙药经验性与地方性的限制，实现蒙药的现代化与国际化开发，是该领域的一项重要突破性成果，起到了引领和示范作用。

客观评价：

（一） 项目的验收评语

1. 2015年获得内蒙古自然科学一等奖。“蒙药成分荜茇宁降血脂活性的发现与研究”项目，经内蒙古自治区科技厅组织专家鉴定“该研究成果在国际蒙药化学研究领域处于领先水平”。

2. 首次发现蒙药成分荜茇宁及胡椒酸具有降血脂活性。国内外首次获得相关发明专利。通过国家专利局国际联网检索证明。

3. 该研究成果在国际蒙药化学研究领域处于领先水平。2013年内蒙古科技厅组织专家鉴定“蒙药成分荜茇宁降血脂活性的发现与研究”成果。鉴定指出“本项目在学科建设、人才培养、国际学术交流与发展方面起到了积极的促进作用，该研究成果在国际蒙药化学研究领域处于领先水平”。

4. 国家重大专项验收意见： 第一完成人主持的国家重大专项课题“降脂创新先导物胡椒酸酯类的合成及评价”（2009ZX0913- 103）， 经过专家组技术和财务验收，该课题完成任务合同书中确定的各项研究内容，达到预期目标。

5. 内蒙古自然科学基金重大项目验收意见： 2014年内蒙古自治区科技厅组织专家对内蒙古大学对第一完成人主持的内蒙古自治区自然科学基金重大项目“降血脂药用化合物GBN的血清化学和代谢研究”（项目编号：2011ZD12）进行了验收。验收专家组给予高度评价，一致同意通过验收。

（二） 第三方对“胡芪”安全性评价试验结果

湖南省疾病预防控制中心，依据：《保健食品检验与评价技术规范》，进行了急性经口毒性试验、三项遗传毒性试验和30天长毒喂养实验。检验结论如下：

急性毒性试验：小鼠最大耐受剂量（MTD）大于20.00g/kg.bw，属无毒级。

遗传毒性试验：Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验结果均为阴性。

长期毒性实验：以1.00g/kg.bw、2.00g/kg.bw、4.00g/kg.bw剂量的胡芪降脂胶囊内容物给大鼠灌胃30天，实验期间，动物生长发育良好，各剂量组体重、增重、食物利用率、血常规指标、血生化指标、脏器重量及脏器/体重比值与对照组比较，无显著性差异（P>0.05）。大体解剖和组织病理检查未见明显与样品有关的异常改变。提示胡芪降脂胶囊30天喂养对大鼠未见明显毒副作用。

（三） 第三方对“胡芪”降血脂活性评价的试验结果

1．鄂尔多斯蒙医院观察胡芪的临床疗效评价：

鄂尔多斯蒙医院观察170位高血脂和脂肪肝患者服用“胡芪”的临床疗效。患者每日服用2次，每次2粒，为期40天，每隔20天测血清血脂和转氨酶。结果是这170位高血脂和脂肪肝患者服用40天“胡芪”后血清总胆固醇（TC），甘油三酯（TG）和转氨酶（AST 和ALT）浓度的平均值全部降到了正常值，临床疗效极为显著，总有效率高达95%。

2．湖南省疾病预防控制中心检验胶囊疗效试验结果：

检测依据《辅助降血脂功能评价方法》（国食药监保化[2012]107号）进行人体试验。采用自身对照及组间对照法，选择符合试验条件的自愿受试者服用受试物45天后，结果表明：服用胡芪降脂胶囊试食组试食后TG、TC和LDL-C水平与试食前比较分别下降15.38%、11.60%、17.97%，HDL-C水平上升0.102mmol/L；试食组TG、TC和LDL-C水平与试食前及对照组比较，差异均有显著性（P<0.05）；结论：提示受试样品具有降血脂作用。

推广应用情况：

1. 推广应用情况

（1）“胡芪”作为院内制剂，国内主要蒙医医院获得调剂使用

自2009年，做为内蒙古国际蒙医医院的院内制剂临床应用8年，并在全区蒙医院调剂使。内蒙古自治区蒙医药条例同意蒙药院内制剂在各蒙医医院之间调剂使用。目前在内蒙古地区销售“胡芪”总数约10万瓶，按零售价可达2100万元。

（2）在蒙古国获得新药批文和正式上市销售

响应国家“一带一路”战略方针，2012年与蒙古国传统医学科学与技术研究院签合同。2013年将“胡芪”在蒙古国注册为新蒙药“荜茇三味”。中方拥有该新药的知识产权。中蒙双方合作生产销售“荜茇三味”。近三年蒙方在国内外销售总量合计30万瓶，销售总额约6000万元。

（3）研究团队创新创业，合作建设生产厂房，实现了成果产业化

基于胡芪降脂胶囊的研究基础，利用黑胡椒和发酵茶开发了胡椒味袋泡茶，2016年获得生产批文［食品生产许可证编号：SC********800015］。在内蒙古镶黄旗和东乌旗政府及内蒙古大学的支持下， 2014年创建“内蒙古自治区牧区科技创新创业示范基地”，2015年在内蒙古镶黄旗注册研发公司。本项目第一完成人合作投资2000万元，按GMP标准分别在镶黄旗建设1000平米生产厂房，在东乌旗建设1500平米的厂房，生产“胡椒味蒙德茶”。设计年产量约500万盒，年产值可达1亿元。2017年试生产了80万盒蒙德茶，取得初步的经济和社会效益。

主要应用单位情况表 单位：

2.近三年经济效益

3．社会效益

（1）通过传统蒙药荜茇降血脂活性成分及其作用机理研究，首次揭示了传统蒙药具有降血脂活性的物质基础和科学原理，向世人例证了传统蒙药的医学价值和发展意义。2015年获内蒙古自治区自然科学一等奖，2017年获得蒙古国科学院科技最高奖章。对一般的西方人来讲，用传统蒙医理论介绍传统蒙药的功能和疗效是很难理解的。我们应用化学、生物和医学等现代科学技术，通过进行系统地研究蒙药活性成分的分子结构，降血脂作用及作用机理，可以向世人阐述传统蒙药的医学价值和发展意义。这对整个传统蒙医药的传承和创新发展意义重大。

（2）首次发现具有开发价值的降血脂药用化合物GBN和GBH，为开发我国具有自主知识产权的化学一类创新药提供了原始发明药用化合物，创制了新型蒙药和创新产品，为广大高血脂人群带来了新的选择、新的希望。高血脂症和心脑血管疾病是威胁人类健康的最大问题之一。国内外高血脂患者人数逐年增加的现实，迫切需要研究和开发更加安全有效的创新药物和新型产品。

（3）在民族地区培养了一批蒙药研究人才团队，提高了地方蒙药研发实力。自2002年共培养80多名博士和硕士。2014年获得 “内蒙古自治区草原英才蒙药产业创新人才团队”和“学科带头人”。

（4）“胡芪”主要优势：第一原料来源是药食同源植物及提取物，十分安全；第二临床上降血脂疗效极为显著，总有效率高达95%，不亚于他汀类化学药；第三极显著地调节转氨酶，防治脂肪肝，未出现明显的毒副作用；第四具有原始发明的自主知识产权和品牌；第五与传统药蒙相比药效显著，剂量小，服用方便。

（5）在国内外蒙医药界产生了重大社会效益，获得很高荣誉。自2004年，第一完成人作为大会主席在中蒙俄共召开8届“国际蒙医药学术研讨会”，并多次应邀在美日俄韩蒙等国家做特邀报告，很大程度上改变了国外部分人员对东方传统医药的偏见。共获发明专利9项，发表SCI收录论文89篇，出版专著3部。

（6）蒙药荜茇研发成果，在国际蒙药创新发展领域做出了引领和示范作用。响应国家“一带一路”战略，在蒙古国把“胡芪降脂胶囊”注册为“荜茇三味”获得新药证书，在中蒙俄三国主要民族地区进行了销售，惠及60多万民众，受到广泛欢迎和普遍好评。

（7） 产学研结合，科技创新创业，驱动了牧区科学发展。2014年本项目第一完成人在牧区创建“内蒙古自治区牧区科技创新创业示范基地”， 提供了数百个就业岗位，培养了30多名技术和管理人员，对当地的产业和社会发展起到了引领和带动作用。

主要知识产权证明目录（不超过10件）

第一完成人签名：

主要完成人情况

主要完成单位及创新推广贡献

完成人合作关系说明

本人是此项目的第一完成人，是内蒙古自治区蒙药化学重点实验室主任，还是“内蒙古自治区蒙药化学与新药研究领军人才与创新团队”和“内蒙古自治区降脂保肝创新蒙药产业化团队”带头人，全面负责该项目的设计、组织、实施工作。

第二完成人麻春杰是内蒙古医科大学教授，曾是我的博士研究生，在攻读博士学位期间参与了此项目的研究与开发工作，毕业后继续进行蒙药及其有效成分的调脂机理研究。

第三成人娜日苏、第四完成人昭日格图、第五完成人韩景芬和第六完成人领小都是内蒙古大学化工学院的教师和科研人员，都曾是我的博士研究生，毕业后皆以内蒙古产业创新人才团队核心成员的身份继续参加项目研究，在内蒙古自治区蒙药化学重点实验室平台上完成了基础研究工作。以上完成人通过开展长期、稳定的合作研究完成了本项目主要研究工作，对蒙药降血脂活性成分和衍生物的提取、合成、药理药效、药代、毒理等研发工作做出重要贡献。

第七完成人王逸平是中国科学院上海药物研究所的研究员，协作申请和完成了国家重大科技专项（重大新药创制专项）“降脂创新先导物胡椒酸酯类的合成及评价”的课题。

第八完成人胡日查是内蒙古大学教授，是内蒙古大学引进的化学生物学学科带头人，是内蒙古产业创新人才团队的核心成员，项目中主要负责降血脂活性天然产物荜茇宁特异性靶标的确定及作用机制研究。

第九完成人乌兰是内蒙古国际蒙医医院院长、主任医师，协作完成了“胡芪降脂胶囊”临床研究和临床试用工作。

第十完成人金桩，曾是我的硕士研究生，2012年于美国University of Louisville获博士学位，现于Baylor College of medicine做访问学者。对蒙药活性成分的分析与鉴定工作做出贡献，发表了相关研究论文。

承诺：本人作为项目第一完成人，对本项目完成人合作关系及上述内容的真实性负责，特此声明。

第一完成人签名：博格日勒图