一、项目名称

基于生物医药大数据的因果推断方法研究与应用

二、提名者及提名意见：

提名者：山西医科大学

推荐等级：山西省自然科学奖二等奖

从观察性研究中识别潜在病因及其致病机制是慢性非传染性疾病防控的重要环节。本项目充分借助生物医药大数据的优势，攻克从观察性研究中识别病因及其致病机制所面临的诸如混杂难以控制、中介变量高维且复杂相关等难题，通过在理论方法上突破创新、应用分析上独辟蹊径取得如下代表性成绩：① 提 (略) 自适应LASSO方法，为高维自变量存在时，有效控制混杂偏倚，实现因果剂量反应函数的无偏有效估计提供方法学支撑；② 考虑高维中介变量间复杂的线性非线性关系，提出了基于基因水平的高维中介效应分析方法：gHMA，为更全面地揭示复杂疾病的潜在遗传病因机制提供线索；③ 对现有膳食模式统计分析方法进行系统地概述，创新性地将因果推断方法引入膳食模式分析，用于探索饮食因素与慢性病之间的因果关联，为制定科学可行的饮食干预措施提供坚实的科学依据。本项目涉及的5篇代表性研究成果发表在Briefings in bioinformatics等国际知名期刊，被Biostatistics、Biometrics等生物统计领域权威期刊，BMC Medicine、Sleep Medicine Reviews (略) 1区期刊引用205次（他引198次），其中一篇为ESI高被引。先后荣获2020、2021年山西省优秀硕士、博士学位论文，中华医学会第六次全国公共卫生学术会议优秀论文一等奖，多次受邀进行学术报告，得到国内外领域内著名专家广泛认同和高度评价。

本单位认真审阅提名材料，确认提名材料真实有效，相关栏目符合填写要求，对照授奖条件，同意该项目提名山西省自然科学奖二等奖。

三、项目简介

慢性病是严重威胁我国居民健康和生活质量的主要疾病，探索病因及致病机制对慢性病防治、构建健康生活行为方式、引导人群主动健康，具有重要意义。生物医药大数据已成为疾病精准防控深入开展的关键，然而由于其高维、复杂相关等特性，导致传统因果推断方法难以控制混杂偏倚准确识别病因、难以从分子层面解析疾病的致病机制。特别是与人群健康息息相关的膳食数据，由于其复杂特性导致难以从观察性研究中提取饮食行为干预的因果证据。

本项目聚焦上述科学问题，以突破理论方法瓶颈为目标，在应用分析层面紧密贴合国家重大需求，深入且系统地开展了一系列研究工作：（1）发展了高维倾向性评分方法（Briefings in Bioinformatics, 2021, 2022）。将因果推断变量选择技术与广义倾向性评分方法结合，提 (略) 自适应LASSO方法，在高维自变量和连续型暴露因素并存时，有效控制混杂偏倚，实现因果剂量反应函数无偏估计，为关键病因识别提供方法学支撑；（2）发展了基因水平的高维中介效应分析方法(Briefings in Bioinformatics, 2021)。将高维中介因子间的复杂关系考虑在内，提出了基于基因水平的高维中介效应分析方法：gHMA。通过P值整合和核主成分分析技术，有效捕捉高维中介因子间的非线性关系与综合效应，为更全面地揭示复杂疾病的潜在遗传病因机制提供线索。（3）拓宽了膳食模式统 (略) （Nutrients, 2016；Nutrition Journal, 2021，ESI高被引）。对现有膳食模式统计分析方法进行系统概述，将因果推断方法引入膳食模式分析，均衡混杂效应，探索饮食因素与慢性病之间的因果关联，可为制定科学的膳食指南和改善居民健康提供坚实的科学依据。

本项目研究为精准医学与公共卫生策略制定提供了可量化、可解释的因果推断工具与方法学支撑，研究成果被Biometrics、Biostatistics等生物统计领域权威期刊正面引用和评价，被BMC Medicine、Sleep Medicine Reviews (略) 1区期刊引用205次（他引198次），进一步论证了本项目的学术和应用价值。

四、客观评价

生物医药大数据已成为疾病精准防控的关键要素。本项目专注于攻克在识别病因及其致病机制进程中，因数据变量维度高、相关性复杂等原因所引发的统计方法学及应用方面的难题。在现有方法基础上，创新性地提出可准确识别关键致病因素 (略) 自适应LASSO方法（代表作1、4），被中山大学流行病学系主任、入选“全球顶尖前#科学家排名榜”和全球前2%顶尖科学家榜单的林华亮教授及中国卫生信息与健康医疗大数据学会统计理论与方法专业委员会副主任委员、四川大学华西 (略) 赵星教授等流行病与卫生统计学领域专家引用，辅助其完成空气污染与健康间的因果关联研究；同时，完成人还受邀参加2021年国际统计遗传学与基因组研究、2022年第十六届临床医学研究中的统计方法学术研讨会和2024前沿医药生物技术交流会等学术会议并做大会报告。提出可明确关键风险因素遗传致病机制的基于基因水平的高维中介效应分析方法：gHMA（代表作2），此项研究成果获得了生物统计学领域权威期刊专家的肯定，如新罕布什尔大学（University of New Hampshire）数学与统计学系的Zhang Qi教授在其发表于Biometrics的文章中指出，gHMA方法是一种用于解决具有潜在非线性中介效应的新颖方法；得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)生物统计学系的Wei Peng教授在其发表于Biostatistics的文章中肯定了gHMA方法借助成分层面中介效应的假设检验方法解决高维问题的有效性。此外，南非出生队列中的Drakenstein儿童健康研究工作组在应用gHMA方法探索室内空气污染对儿童神经发育影响的研究中指出，gHMA方法相较于其他方法能够更为有效地识别出发挥中介作用的基因。这些均有力证明本项目对推动生物医药大数据时代因果推断方法的发展起到的关键作用。在应用方面，聚焦于与疾病发生发展息息相关的饮食行为（代表作3、5，ESI高被引），在现有膳食模式统计分析方法基础上创 (略) ，将因果推断技术应用于探索具体膳食因素 (略) 间的因果关联，为探索膳食模式与疾病风险间的无偏因果效应提供策略。 (略) (略) 一区的学术论文介绍并采纳， (略) Frank Scheer教授发表于Sleep Medicine Reviews期刊上的文章中采纳了本项目对所提到因子分析和聚类分析 (略) 和优缺点，借此充分评估了不同饮食模式与普通人群失眠症状之间的关联；杭州师范大学徐晨婕教授于BMC Medicine期刊发表的文章，依据本项目中关于膳食模式方法的优缺点比较，选择了最优的方法探究其与抑郁和焦虑症状的关联；复旦大学贾英男教授在International Journal of Behavioral Nutrition and Physical Activity上发表的文章借鉴了本项目中关于膳食模式存在性别差异的结果。同时，该项成果受邀在各类顶级学术会议和讲座上，包括2022年中华预防医学会生物统计分会学术论坛暨生物统计培训讲座、2022年浙江中医药大学公共卫生前沿论坛以及2022年晋蒙共建高水平 (略) 学术交流会等，进行了多次报告，证明该项研究成果在推动营养健康研究领域发展中起到的关键作用，助力研究者深入理解膳食与健康关系。项目5篇代表性论文国内外收录检索报告显示，均被SCI收录，J (略) 3篇，2区1篇，3区1篇，被引次数205次，他引次数198次，其中一篇为ESI高被引，论文收录和引用情况良好。

五、代表性论文专著目录

1. Qian Gao, Yu Zhang, Jie Liang, Hongwei Sun, Tong Wang*. High-dimensional generalized propensity score with application to omics data. Briefings in Bioinformatics. 2021;22(6):bbab331. doi:10.1093/bib/bbab331

2. Ruiling Fang; Haitao Yang; Yuzhao Gao; Hongyan Cao; Ellen L. Goode; Yuehua Cui. Gene-based mediation analysis in epigenetic studies. Briefings in Bioinformatics. 2021;22(3):bbaa113. doi:10.1093/bib/bbaa113

3. Junkang Zhao，Zhiyao Li，Qian Gao，Haifeng Zhao，Shuting Chen，Lun Huang，Wenjie Wang，Tong Wang*. A review of statistical methods for dietary pattern analysis. Nutrition Journal. 2021;20(1):37. Published 2021 Apr 19. doi:10.1186/s#-021-#-7

4. Qian Gao, Yu Zhang, Hongwei Sun, Tong Wang*. Evaluation of propensity score methods for causal inference with high-dimensional covariates. Briefings in Bioinformatics. 2022;23(4):bbac227. doi:10.1093/bib/bbac227

5. Shu-Hong Xu, Nan Qiao, Jian-Jun Huang, Chen-Ming Sun, Yan Cui, Shuang-Shuang Tian, Cong Wang, Xiao-Meng Liu, Hai-Xia Zhang, Hui Wang, Jie Liang, Qing Lu, Tong Wang*. Gender Differences in Dietary Patterns and Their Association with the Prevalence of Metabolic Syndrome among Chinese: A Cross-Sectional Study. Nutrients. 2016;8(4):180. Published 2016 Mar 25. doi:10.3390/nu#

六、主要完成人情况

七、完成人合作关系说明

项目由山西医科大学第一完成人王彤主持完成，项目组成员曾经是项目负责人的硕士、博士、博士后研究人员，其中高倩、房瑞玲、赵俊康作为项目重要参与人员参与了前期课题设计、各创新点及关键方法的研究；孙红卫作为项目重要参与人员负责论文的撰写，修改，为项目的推广做了主要贡献；高倩、房瑞玲作为项目重要参与人员，负责项目的数据清理、分析研究和应用推广。

八、知情同意证明

附件1：知情同意证明

一、项目名称

基于生物医药大数据的因果推断方法研究与应用

二、提名者及提名意见：

提名者：山西医科大学

推荐等级：山西省自然科学奖二等奖

从观察性研究中识别潜在病因及其致病机制是慢性非传染性疾病防控的重要环节。本项目充分借助生物医药大数据的优势，攻克从观察性研究中识别病因及其致病机制所面临的诸如混杂难以控制、中介变量高维且复杂相关等难题，通过在理论方法上突破创新、应用分析上独辟蹊径取得如下代表性成绩：① 提 (略) 自适应LASSO方法，为高维自变量存在时，有效控制混杂偏倚，实现因果剂量反应函数的无偏有效估计提供方法学支撑；② 考虑高维中介变量间复杂的线性非线性关系，提出了基于基因水平的高维中介效应分析方法：gHMA，为更全面地揭示复杂疾病的潜在遗传病因机制提供线索；③ 对现有膳食模式统计分析方法进行系统地概述，创新性地将因果推断方法引入膳食模式分析，用于探索饮食因素与慢性病之间的因果关联，为制定科学可行的饮食干预措施提供坚实的科学依据。本项目涉及的5篇代表性研究成果发表在Briefings in bioinformatics等国际知名期刊，被Biostatistics、Biometrics等生物统计领域权威期刊，BMC Medicine、Sleep Medicine Reviews (略) 1区期刊引用205次（他引198次），其中一篇为ESI高被引。先后荣获2020、2021年山西省优秀硕士、博士学位论文，中华医学会第六次全国公共卫生学术会议优秀论文一等奖，多次受邀进行学术报告，得到国内外领域内著名专家广泛认同和高度评价。

本单位认真审阅提名材料，确认提名材料真实有效，相关栏目符合填写要求，对照授奖条件，同意该项目提名山西省自然科学奖二等奖。

三、项目简介

慢性病是严重威胁我国居民健康和生活质量的主要疾病，探索病因及致病机制对慢性病防治、构建健康生活行为方式、引导人群主动健康，具有重要意义。生物医药大数据已成为疾病精准防控深入开展的关键，然而由于其高维、复杂相关等特性，导致传统因果推断方法难以控制混杂偏倚准确识别病因、难以从分子层面解析疾病的致病机制。特别是与人群健康息息相关的膳食数据，由于其复杂特性导致难以从观察性研究中提取饮食行为干预的因果证据。

本项目聚焦上述科学问题，以突破理论方法瓶颈为目标，在应用分析层面紧密贴合国家重大需求，深入且系统地开展了一系列研究工作：（1）发展了高维倾向性评分方法（Briefings in Bioinformatics, 2021, 2022）。将因果推断变量选择技术与广义倾向性评分方法结合，提 (略) 自适应LASSO方法，在高维自变量和连续型暴露因素并存时，有效控制混杂偏倚，实现因果剂量反应函数无偏估计，为关键病因识别提供方法学支撑；（2）发展了基因水平的高维中介效应分析方法(Briefings in Bioinformatics, 2021)。将高维中介因子间的复杂关系考虑在内，提出了基于基因水平的高维中介效应分析方法：gHMA。通过P值整合和核主成分分析技术，有效捕捉高维中介因子间的非线性关系与综合效应，为更全面地揭示复杂疾病的潜在遗传病因机制提供线索。（3）拓宽了膳食模式统 (略) （Nutrients, 2016；Nutrition Journal, 2021，ESI高被引）。对现有膳食模式统计分析方法进行系统概述，将因果推断方法引入膳食模式分析，均衡混杂效应，探索饮食因素与慢性病之间的因果关联，可为制定科学的膳食指南和改善居民健康提供坚实的科学依据。

本项目研究为精准医学与公共卫生策略制定提供了可量化、可解释的因果推断工具与方法学支撑，研究成果被Biometrics、Biostatistics等生物统计领域权威期刊正面引用和评价，被BMC Medicine、Sleep Medicine Reviews (略) 1区期刊引用205次（他引198次），进一步论证了本项目的学术和应用价值。

四、客观评价

生物医药大数据已成为疾病精准防控的关键要素。本项目专注于攻克在识别病因及其致病机制进程中，因数据变量维度高、相关性复杂等原因所引发的统计方法学及应用方面的难题。在现有方法基础上，创新性地提出可准确识别关键致病因素 (略) 自适应LASSO方法（代表作1、4），被中山大学流行病学系主任、入选“全球顶尖前#科学家排名榜”和全球前2%顶尖科学家榜单的林华亮教授及中国卫生信息与健康医疗大数据学会统计理论与方法专业委员会副主任委员、四川大学华西 (略) 赵星教授等流行病与卫生统计学领域专家引用，辅助其完成空气污染与健康间的因果关联研究；同时，完成人还受邀参加2021年国际统计遗传学与基因组研究、2022年第十六届临床医学研究中的统计方法学术研讨会和2024前沿医药生物技术交流会等学术会议并做大会报告。提出可明确关键风险因素遗传致病机制的基于基因水平的高维中介效应分析方法：gHMA（代表作2），此项研究成果获得了生物统计学领域权威期刊专家的肯定，如新罕布什尔大学（University of New Hampshire）数学与统计学系的Zhang Qi教授在其发表于Biometrics的文章中指出，gHMA方法是一种用于解决具有潜在非线性中介效应的新颖方法；得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)生物统计学系的Wei Peng教授在其发表于Biostatistics的文章中肯定了gHMA方法借助成分层面中介效应的假设检验方法解决高维问题的有效性。此外，南非出生队列中的Drakenstein儿童健康研究工作组在应用gHMA方法探索室内空气污染对儿童神经发育影响的研究中指出，gHMA方法相较于其他方法能够更为有效地识别出发挥中介作用的基因。这些均有力证明本项目对推动生物医药大数据时代因果推断方法的发展起到的关键作用。在应用方面，聚焦于与疾病发生发展息息相关的饮食行为（代表作3、5，ESI高被引），在现有膳食模式统计分析方法基础上创 (略) ，将因果推断技术应用于探索具体膳食因素 (略) 间的因果关联，为探索膳食模式与疾病风险间的无偏因果效应提供策略。 (略) (略) 一区的学术论文介绍并采纳， (略) Frank Scheer教授发表于Sleep Medicine Reviews期刊上的文章中采纳了本项目对所提到因子分析和聚类分析 (略) 和优缺点，借此充分评估了不同饮食模式与普通人群失眠症状之间的关联；杭州师范大学徐晨婕教授于BMC Medicine期刊发表的文章，依据本项目中关于膳食模式方法的优缺点比较，选择了最优的方法探究其与抑郁和焦虑症状的关联；复旦大学贾英男教授在International Journal of Behavioral Nutrition and Physical Activity上发表的文章借鉴了本项目中关于膳食模式存在性别差异的结果。同时，该项成果受邀在各类顶级学术会议和讲座上，包括2022年中华预防医学会生物统计分会学术论坛暨生物统计培训讲座、2022年浙江中医药大学公共卫生前沿论坛以及2022年晋蒙共建高水平 (略) 学术交流会等，进行了多次报告，证明该项研究成果在推动营养健康研究领域发展中起到的关键作用，助力研究者深入理解膳食与健康关系。项目5篇代表性论文国内外收录检索报告显示，均被SCI收录，J (略) 3篇，2区1篇，3区1篇，被引次数205次，他引次数198次，其中一篇为ESI高被引，论文收录和引用情况良好。

五、代表性论文专著目录

1. Qian Gao, Yu Zhang, Jie Liang, Hongwei Sun, Tong Wang*. High-dimensional generalized propensity score with application to omics data. Briefings in Bioinformatics. 2021;22(6):bbab331. doi:10.1093/bib/bbab331

2. Ruiling Fang; Haitao Yang; Yuzhao Gao; Hongyan Cao; Ellen L. Goode; Yuehua Cui. Gene-based mediation analysis in epigenetic studies. Briefings in Bioinformatics. 2021;22(3):bbaa113. doi:10.1093/bib/bbaa113

3. Junkang Zhao，Zhiyao Li，Qian Gao，Haifeng Zhao，Shuting Chen，Lun Huang，Wenjie Wang，Tong Wang*. A review of statistical methods for dietary pattern analysis. Nutrition Journal. 2021;20(1):37. Published 2021 Apr 19. doi:10.1186/s#-021-#-7

4. Qian Gao, Yu Zhang, Hongwei Sun, Tong Wang*. Evaluation of propensity score methods for causal inference with high-dimensional covariates. Briefings in Bioinformatics. 2022;23(4):bbac227. doi:10.1093/bib/bbac227

5. Shu-Hong Xu, Nan Qiao, Jian-Jun Huang, Chen-Ming Sun, Yan Cui, Shuang-Shuang Tian, Cong Wang, Xiao-Meng Liu, Hai-Xia Zhang, Hui Wang, Jie Liang, Qing Lu, Tong Wang*. Gender Differences in Dietary Patterns and Their Association with the Prevalence of Metabolic Syndrome among Chinese: A Cross-Sectional Study. Nutrients. 2016;8(4):180. Published 2016 Mar 25. doi:10.3390/nu#

六、主要完成人情况

七、完成人合作关系说明

项目由山西医科大学第一完成人王彤主持完成，项目组成员曾经是项目负责人的硕士、博士、博士后研究人员，其中高倩、房瑞玲、赵俊康作为项目重要参与人员参与了前期课题设计、各创新点及关键方法的研究；孙红卫作为项目重要参与人员负责论文的撰写，修改，为项目的推广做了主要贡献；高倩、房瑞玲作为项目重要参与人员，负责项目的数据清理、分析研究和应用推广。

八、知情同意证明

附件1：知情同意证明